Uiteraard is Chateauneuf du Pape een van de beroemdste (rode) wijngebieden van Frankrijk - zoniet van de wereld. Net als vergelijkbare gebieden kent het een lange historie. Chateauneuf du Pape (of ook wel, "het nieuwe kasteel van de paus") dankt z'n naam aan de bouw van een zomerpaleis voor de paus dat in het dorpje werd gebwoud in de 14e eeuw. Reden hiervoor was het verplaatsen van de bestuurlijk centrum van de Rooms-Katholieke kerk naar Avignon in de 14e eeuw tijdens een conflict met de pausen in Rome. De periode van pausen in de Provence duurde zo'n 70 jaar, een periode waarin ze zich actief bemoeiden met wijnbouw. Als grote liefhebbers van wijnen uit de Bourgogne, stimuleerden de pausen rondom hun eigen paleis ook de wijnbouw.
Het was uiteindelijk paus Johannes XXII (ook in de 14e eeuw) die de wijnbouw naar het dorpje Chateauneuf du Pape bracht. Hij bouwde het zomerpaleis, wat tegenwoordig het symbool is van de AOC en was actief supporter van de lokale wijnen. Gedurende de 18e eeuw werden de wijnen geexporteerd als "wijnen uit Avignon", maar in de 19e eeuw ontstond een eigen reputatie voor wijnen uit Chateauneuf du Pape. Tot de dramatische druivenziektes van het einde van de 19e eeuw hier een abrupt einde aan maakten, waardoor de regio hard getroffen werd.
In de 20e eeuw kwam er steeds meer regelgeving voor wijnen uit Chateauneuf du Pape, om de kwaliteit te beschermen en valse herkomst te voorkomen. In 1923 kreeg Chateauneuf du Pape een eerste soort AOC-registratie, uitgebreid naar dertien druivensoorten in 1936. Sinds 2009 zijn in de AOC zelfs achttien druivensoorten toegestaan, naast regels over het minimum alcoholpercentage in de wijn, de opbrengsten per hectare en regels over waar/welke wijn verbouwd mag worden.
De hele AOC bestaat uit 3200 hectare wijngaard, met een grote variëteit aan grondsoorten. Het beroemdst zijn de kiezels die opwarmen in de zon om in de nacht de druiven ook nog warmte te geven. Deze grondsoorten komen vooral voor in het oosten en het zuiden van de AOC, waar ook Mas Saint Louis z'n wijngaarden heeft. De mistral uit de gebergten rondom Chateauneuf du Pape zorgt voor het snel verdampen van vocht, wat het droge klimaat nog eens versterkt.
